Inactivación del cromosoma X, un proceso epigenético fundamental

 

Sabemos que la inactivación del cromosoma X es un proceso que ocurre en mamíferos, pero ¿Por qué es necesario?


Una de las principales consecuencias de la inactivación del cromosoma X (XCI) es igualar la dosis de la expresión génica ligada al cromosoma X (compensación de dosis) entre mamíferos machos y hembras. Un segundo tipo de compensación de dosis equilibra la expresión entre genes ligados al cromosoma X y genes autosómicos mediante la regulación al alza de genes en el cromosoma X activo.

Por lo tanto, la inactivación del cromosoma X también previene la sobreexpresión de genes ligados al cromosoma X en células femeninas con dos cromosomas X. El silenciamiento de un alelo de los genes ligados al cromosoma X es luego heredado clonalmente en células somáticas femeninas. Existen tres pasos principales para la XCI: iniciación, propagación y mantenimiento.

 
¿CÓMO SE LLEVA A CABO ESTA INACTIVACIÓN?

El elemento clave resultó ser un gen que codifica un ARN no codificante largo (lncRNA) llamado transcrito específico del cromosoma X inactivo (XIST). XIST destaca por su ubicación dentro del XIC (centro de inactivación del cromosoma X) y su patrón de expresión único que es completamente específico para células somáticas adultas femeninas. La expresión del gen homólogo Xist se detectó en una etapa crítica del desarrollo embrionario en ratones

El ARN XIST/Xist recubre el cromosoma X inactivo en cis. Estudios posteriores mostraron que la inserción del XIC, incluido Xist, en autosomas induce el silenciamiento a grandes distancias, y que las deleciones/mutaciones de Xist perturban la inactivación del cromosoma X.

La inactivación del cromosoma X depende de los niveles de expresión de Xist, que están controlados por su antisentido Tsix y una serie de lncRNAs ubicados en el XIC. El XIC también contiene el gen codificante de proteínas Rnf12, cuyo producto activa la expresión de Xist en función de su dosis.

Factores de pluripotencia controlan la expresión de Xist y Tsix, previniendo la inactivación en células pluripotenciales como las células madre embrionarias, pero si se induce su diferenciación se inicia la inactivación del cromosoma X.

En humanos, el inicio de la inactivación se retrasa y el cromosoma X paterno o materno se silencia aleatoriamente en algunas células en etapas tempranas del desarrollo, a diferencia de ratones, cuya inactivación del cromosoma X está determinada desde etapas tempranas. La organización y función del XIC también difieren entre humanos y ratones.
 

 

¿QUÉ CROMOSOMA SE ELIGE?

Quedan preguntas importantes, por ejemplo, sobre los mecanismos que aseguran que solo un cromosoma X activo por conjunto diploide de autosomas persista. Tsix puede proteger al cromosoma X activo del silenciamiento.

La elección de qué cromosoma X se silencia también está en estudio; un elemento importante es el locus del elemento controlador X (Xce). Una posibilidad es que las diferencias estructurales en el XIC puedan influir en la elección en células individuales. También se ha propuesto que el inicio de la inactivación puede ser al azar, con la selección de células con el número apropiado de cromosomas X expresados, es decir, un solo cromosoma X por célula diploide.

El ARN-Xist está directamente conectado con las modificaciones epigenéticas que determinan la extensión del complejo de inactivación del cromosoma X y un silenciamiento génico estable y heredable.

Una característica molecular clave que asegura el silenciamiento es la metilación del ADN en las islas CpG de los genes ligados al cromosoma X. El mantenimiento de la inactivación del cromosoma X también se asegura mediante las modificaciones de histonas que se agregan a lo largo del desarrollo temprano, como la sustitución de la histona H2A por la macrohistona H2A. Diferentes genes se silencian en diferentes momentos en concordancia con los cambios epigenéticos.

BIBLIOGRAFÍA:

Disteche, C. M., & Berletch, J. B. (2015). X-chromosome inactivation and escape. Journal of genetics, 94(4), 591–599. https://doi.org/10.1007/s12041-015-0574-1

El fenómeno de la inactivación del cromosoma X. (2012, November 21). CORDIS | European Commission; Publication Office/CORDIS. https://cordis.europa.eu/article/id/89805-the-phenomenon-of-x-chromosome-inactivation/es