Destapando los secretos del olvidado microARN y el potencial terapéutico que posee

 

 

Como nos cuenta Carlos Romá-Mateo, el ADN no es el único implicado en la determinación del destino celular. El ARN juega también un papel esencial en este proceso. Y es concretamente el ARN no codificante el protagonista de todo esto. Se sabe que estas secuencias de ARN que no codifican para proteínas son capaces promover o inhibir la traducción, teniendo así gran relevancia en la regulación de la expresión génica.

Hay varios tipos de ARNs no codificantes, pero en esta entrada nos vamos a centrar en el microARN (miARN), por su capacidad de actuar como biomarcador y su posibilidad de ser utilizado como fármaco.

 

MicroARN Y DESARROLLO DE ENFERMEDADES

El microARN es un ARN no codificante de corta longitud (20-25 nucleótidos), que regula la expresión de numerosos genes por hibridación específica con la región 3´-UTR del ARN mensajero. Esta unión puede bloquear la traducción o provocar la degradación del ARNm. Esto les hace indispensables en procesos biológicos, como el control metabólico, el desarrollo neuronal, la modulación inmunitaria y la diferenciación de células madre. Entonces, ¿qué ocurre con estos procesos si la expresión de miARN se ve alterada?

 

FUENTE: Chakrabarti, M., & Saha, T. (2022). Identification of human microRNAs targeting Pseudomonas aeruginosa genes by an in silico hybridization method. Informatics in Medicine Unlocked, 34(101110), 101110. https://doi.org/10.1016/j.imu.2022.101110

 

Como ocurre con cualquier molécula reguladora de nuestro organismo que se vea sobre- o infraexpresada, la consecuencia de la pérdida de este equilibrio da lugar al desarrollo de patologías. Se ha observado una alteración de la expresión de miARN en enfermedades como: hepatitis C, infarto de miocardio, enfermedades inflamatorias, cáncer, etc… Dado que se conocen las secuencias específicas de los miARNs que se ven alterados en cada patología, es posible utilizar estas moléculas como biomarcadores. Su posibilidad para ser usados en diagnóstico se ve favorecida por su alta especificidad y sensibilidad, y accesibilidad, al poderse extraer fácilmente sangre u otras biopsias líquidas.

En el caso concreto del cáncer, los miARNs pueden sobreexpresarse, inhibiendo los genes supresores de tumores. Actuarían por tanto como oncogenes. En condiciones normales, los genes supresores de tumores (como p53) codifican para proteínas que regulan de forma negativa la proliferación celular y controlan la apoptosis. Más de la mitad de los cánceres están originados por una mutación en genes supresores. Esta alteración se consideraría de carácter genético. Pero como ya hemos visto, el cáncer podría tener una etiología epigenética también, donde el miARN es capaz de alterar el destino de las células y malignizarlas. En el caso de que el origen del tumor sea por una sobreexpresión de miARN, ¿sería posible bloquear estas moléculas para reestablecer la función de los genes supresores y frenar el desarrollo del tumor?

 

UTILIZACIÓN DE microARN COMO AGENTE TERAPÉUTICO

Aquí es donde entran en juego las nuevas terapias que se están estudiando, que consisten en el empleo de miARN antisentido artificial capaz de bloquear el miARN endógeno que origina el cáncer. De esta forma, se reestablecerían los niveles de miARN, reconduciendo el destino celular que había sido alterado. Además, cabe destacar que el pequeño tamaño de estas moléculas supone una ventaja farmacocinética a la hora de elaborar fármacos. A esto se le suma su capacidad de viajar a través del torrente sanguíneo.

En el caso de patologías donde haya una infraexpresión de miARN, se plantea una terapia basada en el reemplazo de miARN. Consiste en administrar miARN exógeno a través de un vector (liposomas, plásmidos, nanopartículas, exosomas) para sobreexpresar el miARN diana. De esta forma, se lograría como en el caso anterior, normalizar los niveles de miARN y frenar con ello el desarrollo de la enfermedad.

 

BIBLIOGRAFÍA

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Shah, M. Y., Ferrajoli, A., Sood, A. K., Lopez-Berestein, G., & Calin, G. A. (2016). MicroRNA therapeutics in cancer — an emerging concept. EBioMedicine, 12, 34–42. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.09.017