El lenguaje de las histonas
Ya hemos hablado de las metilaciones
del ADN como uno de los mecanismos más importantes en la epigenética, hemos visto
su importante función en el silenciamiento de genes, hemos comentado su papel
en patología e incluso hemos comentado cómo estas adiciones de grupos metilo pueden
ser generadas por el ambiente y pueden llegar a ser heredables, pero, ¿son estas
metilaciones todas las que podemos encontrar en la regulación de la molécula de ADN o hay algo más? Acompañadnos en esta nueva entrada para averiguarlo ya que vamos
a continuar con la recapitulación de los conceptos que encontramos en el
capítulo 3 del libro La epigenética: de Carlos Romá Mateo.1
En la organización de la estructura del ADN encontramos
un gran número de proteínas que son esenciales para el correcto funcionamiento
de la estructura, entre ellas tenemos las denominadas histonas. Seguramente
sea un nombre que resulta familiar para todos pero, ¿Cómo de importantes son las
histonas? Las histonas tienen una función muy importante en la molécula del ADN, facilitar una estructura rígida en la que poder organizarse. Son
fundamentales en procesos como la meiosis y la mitosis debido al necesario empaquetamiento
del ADN, pero además de esto las histonas son capaces de regular la expresión
génica. Resulta razonable pensar que si la molécula de ADN se encuentra condensada, no va a ser posible llevar a cabo los procesos de transcripción e incluso de replicación, por lo que dependiendo del grado de condensación como consecuencia de la estructuración de las histonas se puede alterar la expresión
génica.
La estructura de la histonas se
encuentra directamente relacionada con su funcionamiento. No dejan de ser proteínas
por lo que sabemos que están compuestas por aminoácidos. Aquellos aminoácidos
que se encuentran en la región de la unión al ADN tienen una carga positiva y
esto tiene mucho sentido pues la molécula del ADN tiene regiones de carga negativa como consecuencia del esqueleto azúcar fosfato que da lugar a la estructura de
la doble hélice. Así, las histonas son capaces de establecer uniones estables
con la molécula de ADN permitiendo y regulando la condensación. Podemos ver
un ejemplo de la unión de una histona al ADN en la figura 1.
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| Figura 1, obtenida de: https://www.rcsb.org/structure/5ZBX |
Además la estructura de las histonas contiene unas “colas” que no son nada más que regiones de aminoácidos que no llegan a formar una estructura tridimensional determinada, que sobresalen de la estructura nucleosomal (nucleosoma: histonas + ADN). Estas “colas” ponen de manifiesto aminoácidos que pueden ser modificados alterando su unión con el ADN.
Al inicio de esta entrada se mencionaba la posibilidad de que la metilación del ADN no fuera la única
metilación que podíamos encontrar en la regulación epigenética de la expresión
génica y así es, no es la única. Los aminoácidos que son expuestos en las colas
de histonas pueden sufrir metilaciones que, al igual que la metilación del ADN tienen la función de provocar un silenciamiento génico dependiendo de la distribución
de la metilación (figura 2). Estas metilaciones y desmetilaciones en las
histonas son consecuencia de las enzimas histona metiltransferasas (HMT) y de
las histonas demetilasas (HDM).2
Las histonas además, al tratarse
de proteínas tan importantes en la base de la regulación de la expresión genética,
no solo cuentan con modificaciones epigenéticas relacionadas con la metilación,
sino que también pueden sufrir de acetilaciones en los aminoácidos de lisina,
procesos regulados por enzimas histonas acetiltransferasas (HAT) y, en contraparte por las histonas deacetilasas (HDAC). Estas acetilaciones tienen el objetivo
contrario al de la metilación, la acetilación tiene como
consecuencia en la estructura de las histonas un cambio en la carga positiva de estas
proteínas teniendo como efecto una separación en la unión de las histonas
con el ADN (figura 2).
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| Figura 2, obtenida de: |
Queremos recalcar que en ningún momento se modifica la información genética sino su capacidad de lectura, algo que Carlos Romá Mateo menciona con una muy buena metáfora: “Las instrucciones no se alteran en
absoluto: solo se abren los capítulos requeridos en cada momento, al tiempo que
se cierran y grapan los que no se deben tocar, puesto que entorpecerían la
lectura del resto.”
Además de las metilaciones y
acetilaciones de las histonas que son las modificaciones más frecuentes,
podemos encontrar otras que, pese a no ser tan frecuentes, tienen cierta
importancia epigenética. Podemos encontrar así adición de grupos
fosfato o moléculas de ubiquitina. También se ha observado en diversos estudios
que se puede producir la adición de grupos carbonilo, glutatión o procesos de sumoilación
y se ha visto una relación con procesos celulares como son la división o la
respuesta al estrés oxidativo.
Así es como todas estas modificaciones
en las histonas forman lo que muchos científicos han nombrado como “el código de
las histonas”, para hacer referencia a esta compleja regulación genética.
Al igual que con la metilación del ADN, los procesos epigenéticos en relación con histonas pueden conllevar procesos patológicos.
Vamos a comentar ahora un ejemplo
de cómo la metilación de las histonas puede tener relación con el asma,
sirviendo de ejemplo para observar cómo la remodelación de las histonas puede
tener implicaciones patológicas.
El asma es, de forma muy simplificada, una obstrucción del árbol bronquial causada por una inflamación como consecuencia
de una reacción alérgica (figura 3). Teniendo esto en cuenta, se ha observado mediante
inmunohistología en biopsias, que en estos cuadros clínicos se encontraba un
aumento notable de HAT y un descenso de actividad de las HDAC 1-6, que en
adición con otros factores daban lugar a una mayor expresión de genes
inflamatorios, lo que abre la posibilidad de que en pacientes asmáticos estas
enzimas puedan contribuir a la sintomatología. Se sabe que esta mayor actividad HAT
es una respuesta al complejo NF-KB, que se une al ADN contribuyendo al reclutamiento de complejos activadores de las HAT. Debemos añadir además que la metilación
del ADN también se trata de un factor con importancia en las primeras etapas
inflamatorias de la reacción alérgica.3
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BIBLIOGRAFÍA Y REFERENCIAS
1: 2-Romá Mateo, C. (2016). La epigenética: ( ed.). Madrid, Spain: Editorial CSIC Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Recuperado de https://elibro.net/es/ereader/bibliouah/41850?page=45.
2: R, G., Pa, A., & Sp, P. (2012). Epigenética: Definición, bases moleculares e implicaciones en la salud y evolución humana. http://www.scielo.org.co/pdf/recis/v10n1/v10n1a06.pdf
3: Vergara Rivera, C., Sánchez Caraballo, J. M., Martínez Alfaro, B., & Caraballo Gracia, L. (2009). Epigenética en asma. Iatreia, 22(4), 359–371. http://www.scielo.org.co/scielo.php?pid=S0121-07932009000400005&script=sci_arttext
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